Síndrome do retardo mental associado ao X-frágil

A síndrome do retardo mental associado ao X-frágil é a causa mais comum dos retardos mentais hereditários e, depois da síndrome de Down, a segunda causa genética mais comum de retardo mental na infância, com uma incidência de 1 em 1500 em meninos e 1 em 2000 em meninas. Ela é associada ao retardo mental tanto em meninos (mais grave) quanto em meninas (mais leve) e afeta em média um recém nascido em cada 2 mil. Clinicamente, além do retardo mental nos meninos, a síndrome está associada a um dismorfismo facial discreto, aumento do tamanho das orelhas e desenvolvimento pós-puberal de macroorquidismo. Não há dismorfismos nas mulheres afetadas. A grande importância do reconhecimento clínico e diagnóstico específico da síndrome do X-frágil vem do fato de que virtualmente todos os casos são hereditários e familiais. O diagnóstico de uma criança com a síndrome do X-frágil estabelece uma oportunidade valiosa de fazer estudos na família, para identificar outros afetados e portadoras, e de fazer um aconselhamento genético eficiente levando à prevenção de novos casos. Infelizmente, o diagnóstico clínico da síndrome do X-frágil na infância é difícil por causa da inespecificidade dos sinais clínicos.

A mutação que causa a síndrome do X-frágil é a expansão de um microssatélite com repetições CGG na região promotora do gene FMR-1. Em indivíduos normais, esta região varia de 5 a 42 repetições. Em pacientes com a síndrome do X-frágil, esta região apresenta considerável expansão para mais de 200 repetições. Estas grandes expansões causam metilação da região promotora e conseqüente repressão do gene FMR-1. Uma pequena proporção de pacientes com a síndrome do X-frágil apresenta mutações na sequência do gene FMR-1.

Há basicamente dois tipos de testes laboratoriais que permitem o diagnóstico da síndrome do X-frágil: testes cromossômicos e testes moleculares. O valor relativo destes testes depende da situação específica. Por exemplo, para uma criança do sexo masculino com retardo mental e pouco ou nenhum dismorfismo, está indicado o estudo cromossômico completo com pesquisa específica adicional de X-frágil. A grande vantagem deste teste é que ele também permite o diagnóstico de outras alterações cromossômicas que podem ser a verdadeira causa do retardo mental. A desvantagem é de que ele é relativamente dispendioso e apresenta uma percentagem pequena, mas significativa, de resultados falso-positivos e falso-negativos para a síndrome do X-frágil. Por outro lado, para uma menina com retardo mental é recomendável fazer diretamente o teste molecular baseado no uso de sondas de DNA (método de Southern), já que neste caso o estudo cromossômico para pesquisa de X-frágil tem frequência altíssima de resultados falso negativos.

Pesquisas recentes realizadas no GENE - Núcleo de Genética Médica permitiram o desenvolvimento de novos testes moleculares, baseados na PCR (Reação em Cadeia da Polimerase), que apresentam sensibilidade e especificidade de virtualmente 100% para diagnóstico da síndrome do X-frágil em afetados do sexo masculino (Haddad et al., 1993; Haddad et al., 1999; Pena e Sturzeneker, 1999). As grandes vantagens destes testes são rapidez e baixo custo. Também, como os testes são baseados na PCR, quantidades muito pequenas de DNA são necessárias, permitindo usar a coleta de esfregaço bucal, fácil e indolor, ao invés da coleta de sangue. É nossa opinião estes testes de triagem deveriam ser realizados em toda criança masculina com retardo mental em quem se suspeite um diagnóstico de síndrome do X-frágil ou que não apresente uma suspeita diagnóstica específica.

Laboratório de Medicina Genômica